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Jan 05, 2024

Destino molecolare

Nature volume 615, pages

Natura volume 615, pagine 482–489 (2023) Citare questo articolo

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L'efficacia protettiva degli anticorpi sierici risulta dall'interazione di cloni di cellule B antigene-specifici con diverse affinità e specificità. Queste dinamiche cellulari sono alla base di fenomeni a livello sierico come il peccato antigenico originale (OAS), una propensione del sistema immunitario a fare affidamento ripetutamente sulla prima coorte di cellule B impegnate da uno stimolo antigenico quando incontrano antigeni correlati, a scapito dell’induzione di risposte de novo1,2,3,4,5. La soppressione di tipo OAS di nuovi anticorpi specifici per la variante può rappresentare una barriera alla vaccinazione contro virus in rapida evoluzione come l’influenza e SARS-CoV-26,7. La misurazione precisa della soppressione di tipo OAS è impegnativa perché le origini cellulari e temporali non possono essere facilmente attribuite agli anticorpi in circolazione; il suo effetto sulle successive risposte anticorpali rimane pertanto poco chiaro5,8. Qui introduciamo un approccio di mappatura del destino molecolare con cui è possibile rilevare in modo differenziale gli anticorpi sierici derivati ​​da specifiche coorti di cellule B. Mostriamo che le risposte sieriche al potenziamento omologo sequenziale derivano in gran parte da cellule B primarie della coorte, mentre la successiva induzione di nuove risposte anticorpali da cellule B naive è fortemente soppressa. Tale "dipendenza primaria" diminuisce drasticamente in funzione della distanza antigenica, consentendo la reimmunizzazione con glicoproteine ​​virali divergenti per produrre risposte anticorpali de novo mirate a epitopi assenti dalla variante priming. I nostri risultati hanno implicazioni per la comprensione dell’OAS e per la progettazione e la sperimentazione di vaccini contro gli agenti patogeni in evoluzione.

La capacità degli anticorpi sierici di proteggere dalle infezioni è una proprietà emergente della complessa miscela di immunoglobuline secrete nel tempo da cloni di cellule B di varie specificità e di una vasta gamma di affinità. Le plasmacellule che producono questi anticorpi nascono attraverso molteplici percorsi paralleli, che vanno dalla differenziazione diretta dai precursori delle cellule B naive dopo l'infezione primaria o l'immunizzazione a percorsi elaborati che coinvolgono uno o più cicli di maturazione dell'affinità nei centri germinali (GC) e fasi intercalanti delle cellule B di memoria. . La complessità di questi percorsi cellulari si aggrava notevolmente con l'esposizione antigenica ripetuta9,10,11,12 e il loro contributo finale al pool di anticorpi sierici è stato difficile da deconvolure. Da un lato, le analisi molecolari dei geni delle immunoglobuline ottenuti da cellule B della memoria o GC non valutano direttamente la composizione degli anticorpi nel siero13,14,15,16; d'altro canto, studi diretti sulla composizione clonale degli anticorpi sierici non possono assegnare facilmente un'origine cellulare o temporale ad anticorpi di diversa specificità17,18. La dinamica clonale dei fenomeni immunitari che avvengono a livello sierico resta quindi poco compresa.

Un fenomeno a livello del siero che è stato particolarmente difficile da svelare è l’OAS, descritta negli anni ’50 come la tendenza degli individui esposti a un dato ceppo di influenza a rispondere con anticorpi che reagiscono in modo più forte al primo ceppo di influenza che avevano incontrato all’inizio dell’infezione. infanzia che al ceppo di esposizione stesso1,19. L'OAS è stata originariamente attribuita alla propensione del sistema immunitario a riutilizzare ripetutamente la prima coorte di cellule B che rispondono a un antigene, la cui reattività sarà necessariamente influenzata dal ceppo che originariamente l'ha provocata. Tuttavia, in contrasto con concetti correlati come l'anzianità antigenica4,20, l'OAS (come qui definito) richiede la soppressione attiva del reclutamento de novo di nuovi cloni di cellule B dal repertorio naive dopo il potenziamento2,3,4, limitando quindi la capacità del sistema immunitario per innescare risposte anticorpali specifiche per sfuggire agli epitopi. La misura in cui questa soppressione attiva esiste e influenza le risposte successive è stata dibattuta per decenni5,8. Più recentemente, esperimenti di mappatura del destino delle cellule B nei topi hanno dimostrato che, in apparente contrasto con le previsioni dell'OAS, i GC che si formano in risposta al potenziamento sono costituiti quasi esclusivamente da cellule B naive piuttosto che da cellule B derivate dalla memoria21,22,23. Quest'ultima aggiunta implica che gli effetti dell'OAS nei topi siano trascurabili, oppure che l'OAS sia un fenomeno che si osserva esclusivamente a livello sierico.