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Nov 02, 2023

Le cellule endoteliali cerebrali sono diverse, perturbate dall'amiloide

28 Mar 2023 Endothelial cells have been relatively overlooked in most studies of

28 marzo 2023

Le cellule endoteliali sono state relativamente trascurate nella maggior parte degli studi sull’espressione genica di singole cellule nel cervello. Ora, i ricercatori guidati da Rachel Bennett del Massachusetts General Hospital, Charlestown, cercano di porre rimedio a questo. In una prestampa pubblicata su bioRXiv il 16 febbraio, descrivono uno studio RNA-Seq a nucleo singolo di cellule endoteliali provenienti da cinque regioni corticali del cervello umano post-mortem. Le cellule mostravano specializzazioni regionali distinte nel tessuto cerebrale sano. In presenza della patologia di AD, le cellule cambiavano radicalmente, con circa il 10% dei loro geni attivati ​​o soppressi. In particolare, le placche amiloidi hanno indotto una risposta diversa rispetto all’angiopatia amiloide cerebrale (CAA). I risultati potrebbero aiutare a spiegare le vulnerabilità regionali e potrebbero guidare gli studi futuri sul contributo vascolare alla malattia, hanno suggerito gli autori.

Andrew Yang dell'Università della California, a San Francisco, ha elogiato il rigore del lavoro, sottolineando che si tratta di uno dei primi studi sull'espressione di singole cellule dell'AD a esaminare più regioni del cervello. "È anche uno dei primi studi a collegare i cambiamenti molecolari nelle cellule endoteliali del cervello umano con la patologia... Ciò fornisce un contesto approfondito su cosa potrebbero significare questi cambiamenti", ha scritto Yang ad Alzforum (commento completo di seguito).

Negli ultimi anni sono stati condotti numerosi studi di RNA-Seq su singoli nuclei del cervello affetto da AD, ma le cellule endoteliali di solito costituiscono solo una piccola frazione di quelle isolate (notizie di maggio 2019; notizie di novembre 2019). Uno sguardo più attento a quasi 4.000 cellule endoteliali ha rilevato numerosi cambiamenti nel cervello dell’AD, in particolare un aumento dei geni che controllano l’angiogenesi e la presentazione dell’antigene (notizie di ottobre 2020). Nel frattempo Yang, mentre si trovava nel laboratorio di Tony Wyss-Coray alla Stanford University, ha isolato più di 36.000 cellule endoteliali e ha delineato come la loro espressione genetica cambiava a seconda del tipo di vaso sanguigno in cui abitavano: arteria, vena o capillare (notizie di maggio 2021).

Firme uniche . Nel cervello affetto da malattia di Alzheimer, la up (rosa) e la downregulation (blu) dei geni delle cellule endoteliali varia in base alla regione. L'espressione è cambiata maggiormente nella corteccia visiva primaria (V1) e nella corteccia di associazione visiva (V2), con meno geni colpiti nella corteccia prefrontale (PFC), nel giro temporale interno (ITG) e nella corteccia entorinale (EC). [Per gentile concessione di Bryant et al., 2023 bioRXiv.]

Tuttavia, nessuno aveva sistematicamente profilato la variazione regionale delle cellule endoteliali nel cervello umano. La prima autrice Annie Bryant si è occupata di questo, isolando un totale di 51.586 cellule endoteliali da cinque regioni corticali di 32 cervelli post-mortem. Sedici cervelli avevano una patologia di Alzheimer allo stadio di Braak III o superiore, cinque avevano una patologia intermedia allo stadio di Braak II e 11 erano esenti da patologia, cioè allo stadio di Braak I o 0. Tutti i donatori avevano 60 anni o più al momento della morte. .

L'RNA-Seq a nucleo singolo delle cellule endoteliali degli 11 cervelli sani ha rivelato differenze regionali distinte, con espressione di 200-400 geni che variano in base alla posizione. Nella corteccia entorinale, i geni per la produzione di citochine e la risposta allo stress ossidativo erano sovraregolati rispetto ad altre regioni, mentre nel giro temporale inferiore, i geni associati alla migrazione, all’assonogenesi e alla segnalazione Wnt erano silenziati. La corteccia prefrontale era caratterizzata da geni per l'organizzazione dei microtubuli e la modificazione degli istoni, la corteccia di associazione visiva da geni di traduzione e vasculogenesi, e la corteccia visiva da risposta virale e angiogenesi. "Le regioni corticali non sono tutte equivalenti e mostrano differenze fondamentali nel cervello invecchiato", hanno osservato gli autori.

Queste differenze regionali erano sminuite rispetto a quelle del cervello AD. Lì, le cellule endoteliali hanno scoperto circa 1.000 geni e ne hanno soppressi altri 1.000. Molti dei geni elevati sono correlati a risposte infiammatorie o compensatorie, come la produzione di citochine, il ripiegamento delle proteine ​​e il mantenimento della barriera ematoencefalica; molti dei geni soppressi coinvolgevano il metabolismo dei lipidi e delle glicoproteine. Ancora una volta, le cellule endoteliali hanno mostrato differenze regionali. Sorprendentemente, le prime regioni di Braak, come la corteccia entorinale, presentavano meno cambiamenti rispetto alle regioni successive, come la corteccia visiva.