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Aug 06, 2023

Funzioni TREM2 dipendenti e indipendenti della microglia nella malattia di Alzheimer

Molecular Neurodegeneration

Neurodegenerazione molecolare, volume 17, numero articolo: 84 (2022) Citare questo articolo

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Le microglia svolgono un ruolo centrale nell'immunità innata del cervello e sono state oggetto di ricerche approfondite sulla malattia di Alzheimer (AD). In questa recensione, miriamo a riassumere le scoperte genetiche e funzionali che hanno fatto avanzare la nostra comprensione della reattività della microglia alla patologia dell'AD. Dato l'aumento del rischio di AD posto da rare varianti del recettore microgliale espresso sulle cellule mieloidi 2 (TREM2), ci concentreremo sugli studi che affrontano l'impatto di questo recettore sulle risposte della microglia alle placche amiloidi, alla tauopatia e alle patologie di demielinizzazione nel topo e nell'uomo. . Infine, discuteremo le implicazioni delle recenti scoperte sulla biologia della microglia e del TREM2 sulle potenziali strategie terapeutiche per l'AD.

La malattia di Alzheimer (AD) è una malattia neurodegenerativa legata all'età che rappresenta la forma più comune di demenza. Patologicamente, è caratterizzata da aggregati extracellulari di beta-amiloide (Aβ), grovigli neurofibrillari tau intracellulari (NFT) e morte cellulare neuronale che alla fine si traduce in deterioramento cognitivo [1]. Numerosi studi su biomarcatori e imaging hanno portato gli scienziati a postulare che l’Aβ avvia una cascata patologica che si traduce nella propagazione di tau in tutto il cervello, che è correlata alla perdita neuronale e al deterioramento cognitivo [2]. Questo postulato, denominato "ipotesi della cascata amiloide", è stato un focus predominante per la ricerca sull'AD negli ultimi 30 anni [3]. I maggiori fattori di rischio per l’AD sono l’età, il sesso femminile e l’allele APOE4 [4]. L'AD colpisce soprattutto le persone di età superiore ai 65 anni: al di sopra di questa età, il rischio di sviluppare l'AD raddoppia circa ogni cinque anni. La prevalenza femminile dell’AD è generalmente attribuita alla maggiore durata della vita delle donne rispetto agli uomini [5]. L’apolipoproteina E (APOE) è il principale trasportatore del colesterolo e di altri tipi di lipidi nel cervello [6]. Nella popolazione sono state identificate tre principali varianti alleliche di APOE, APOE2, APOE3 e APOE4; avere almeno un allele APOE4 aumenta il rischio di sviluppare AD da due a tre volte, mentre due alleli APOE4 aumentano il rischio da otto a dodici volte circa. Il motivo per cui APOE4 aumenta il rischio di AD non è ben compreso: è possibile che la ridotta capacità delle cellule cerebrali di elaborare i lipidi possa svolgere un ruolo chiave nell'AD.

È diventato sempre più chiaro che l’ipotesi della cascata amiloide non è sufficiente a spiegare l’accumulo di Aβ e tau aggregati nell’AD. Infatti, la progressione dell’AD può dipendere anche da un’alterata omeostasi delle cellule cerebrali [7]. Le microglia, le principali cellule immunitarie residenti nel cervello, sono emerse come le prime risposte al danno cerebrale e sono state oggetto di ricerche approfondite sull'AD [8]. Studi di associazione sull'intero genoma (GWAS), sequenziamento dell'intero genoma/esone e analisi della rete di espressione genica hanno identificato più di 40 loci che influenzano il rischio di AD a esordio tardivo (LOAD, età di esordio > 65 anni) alterando la sequenza di aminoacidi (all'interno delle regioni codificanti) o livelli di trascrizione dell'mRNA (all'interno delle regioni regolatorie, come potenziatori e promotori) [9, 10]. Di questi loci di rischio, un gran numero di varianti di rischio comuni e rare codificano molecole arricchite o specifiche della microglia, tra cui APOE, TREM2, CD33, INPP5D/SHIP1, SPI1 e ABI3 [11,12,13,14]. Inoltre, nonostante siano espressi in più tipi di cellule nel cervello, diversi loci hanno potenziatori specifici della microglia che ospitano varianti a rischio di AD, come i loci BIN1 [15, 16]. Questi risultati hanno collegato l’attività microgliale alla modifica del rischio di AD. Pertanto, gli esatti meccanismi attraverso i quali le microglia contribuiscono all’AD continuano a ricevere un’attenzione significativa. In questa recensione, miriamo a riassumere le scoperte genetiche e funzionali che hanno fatto avanzare la nostra comprensione della microglia nell'AD. Ci concentreremo in particolare sul ruolo di trigger del recettore espresso sulle cellule mieloidi 2 (TREM2) nelle patologie amiloidi, tau e demielinizzanti.